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干细胞学说科普

干细胞微环境是干细胞赖以生存的基础,对调控干细胞命运具有重要的作用。微组织工程技术就是为干细胞生长定制合适微环境的一门技术。

以组织工程和细胞治疗为代表的再生医学是最具发展潜力的生物产业,有望成为医疗健康领域继药物和器械治疗之后的支柱产业。干细胞作为细胞治疗的主角,在器官修复和组织再生中发挥着重要作用,具有广阔的应用前景。

干细胞微环境是干细胞赖以生存的基础,对调控干细胞命运具有重要的作用。3D微组织工程技术具有广阔的临床应用前景,为更进一步了解这项技术、以及其发展现状及未来前景,我们邀请到了清华大学知名专家、同时也是相关课题领头人——杜亚楠教授为我们进行简要的介绍。本期首先介绍的是3D微组织工程技术相关的背景和基础知识。

 

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细胞学说开始讲起

人体内数以兆计(10^13-10^14)200多种细胞井然有序的分布在几十种器官中,每时每刻这些海量细胞之间的协同互作、新陈更迭造就了人世的生老病死、悲欢离合。

要想全面了解“3D微组织工程技术 ,让我们先回顾一下细胞学的镇殿之宝---“细胞学说”---的前生今世。

细胞学说有三个基本原理:所有生物体都由细胞组成;细胞是所有生物体结构与功能的基本单位;所有细胞均来自已有的细胞(细胞分裂产生新细胞)。细胞学说在生物学中的地位堪比原子学说基本粒子学说在化学和物理学中的地位。

 

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(图片来源:干细胞者说公众号)


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细胞和细胞微环境

人体由细胞组成,细胞是人体结构和功能最基本的单位。

(一)从细胞到组织,再到人体各大系统

在高等多细胞生物中,海量的细胞需要在团体组织中相生相伴才能协同工作,才可发挥功能。英文中组织(Tissue)一词最早发源于法语(tissu),意思是编织或编织物,其实就是说组织本质上就是把细胞一个个编织组合起来。


组织由相似胚层来源的特定种类细胞和细胞外基质交织在一起形成,介于细胞和器官之间行使特定功能。组织从大的类型上分为四类(上皮、结缔、肌肉、神经),不同类型的组织又构成了器官,再由几组器官构成了人体的各大系统,最后组成了人。

其中,很多人体重要器官都是由大量重复的组织单元所构成,很像高楼大厦中的单元和户型。例如成人肝脏均重约1.5千克,由50-100万个边长1毫米、高2毫米的六边形状的肝小叶所组成;成人肺部均重约1.1千克,由3-5亿左右直径在200-500μm的肺泡所组成。

(二)细胞微环境

特定组织单元内部是一个高度动态、忙碌高效的社区,不同类型的细胞,以及同一类型不同细胞个体之间无时无刻不在交流协作,新陈代谢,构成了彼此赖以生存和发挥功能的细胞微环境

体内细胞微环境(cell microenvironment; 又称细胞龛,cell niche) 具有极为精细的细胞和细胞外基质组成和空间排布结构,以确保微环境中的细胞在自身生命周期中行使精确功能。

人类对细胞微环境的最早认识,可能起源于造血干细胞微环境。英国科学家Raymond Schofield1978年提出了“Niches”的假设:他认为Niches存在于特定的解剖结构中,Niches中干细胞与其他细胞的相互作用决定了其行为,将干细胞从Niches移出将导致细胞分化。在果蝇和线虫的生殖系统中得到了生殖干细胞微环境存在的有力证明。

 

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(图片来源:干细胞者说公众号)


在过去的40年中,人们对干细胞微环境进行了大量研究,对人体的骨髓、皮肤、小肠、大脑、肌肉等组织中的干细胞微环境的高度动态性和复杂性有了深入理解。以骨髓微环境为例,具有特定空间分布的成骨细胞、基质细胞(例如间充质干细胞)、动脉和血窦内皮细胞、神经细胞、免疫细胞和各类蛋白、多糖细胞外基质等诸多组分构成了造血干细胞和祖细胞的微环境,各类细胞不断动态相互作用,决定了人体的造血功能。

就在今年4月份,杂志发表了纽约大学医学院研究团队通过单细胞测序技术可以将骨髓微环境在单细胞水平进行解析,让人类从单细胞水平上对骨髓微环境的理解达到了前所未有的精度。

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(图片来源:干细胞者说公众号)

目前,体外细胞培养的环境和真实细胞微环境相距甚远,无法重现体内生理和病理过程中微环境组成,以及细胞间、细胞和胞外基质、因子等活性物质间的相互作用和动态变化,因此体外培养的细胞和组织在形态上和功能上都难于重现或长时间维持体内相关特性,而这构成了细胞/组织工程的核心问题和挑战,大大限制了相关细胞治疗和人造组织等的转化和应用。

 

3

应运而生的微组织工程

微组织工程就是应对上述挑战应运而生的新兴研究方向,旨在微尺度上构建精确可控、具有仿生结构和功能的细胞微环境

为了能够定制精装组织单元户型微组织工程师需要勾画精细的图纸,同时练就十八般建筑工艺。这里的图纸就是体内各类生理和病理组织单元户型的结构和功能,需要的建筑技术不一而足:包括微纳加工技术、生物材料、组织工程和生物力学等诸多手段。

所构建出的仿生生理和病理3D微组织可为再生医学、药物筛选和病理机制研究提供新型理论基础和解决方案。

干细胞在世界多个国家被视为药物进行管理和审批。和传统的小分子化学药大分子抗体药相比,细胞药物的体外扩增制备和体内递送治疗都更加的复杂和充满挑战。

微组织工程所构建的定制化干细胞3D微组织,可模拟天然生理微环境为各类干细胞(如间充质干细胞、造血干细胞及多能干细胞分化细胞等)量身定做适合其体外生长和/或分化的微环境,实现各类干细胞体外规模化、高质量扩增和培养,为细胞治疗保质保量的提供细胞药物来源。

同时,为辅助传统化药和生物药体内的递送,现代药学发展出药剂学这一分支,通过设计药剂剂型调节和改善药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性。目前,在临床研究或试验应用的细胞疗法中,数以百万、千万计的游离细胞被注射至人体的循环系统或病灶组织之中,但通常干细胞存在体内定位差、存活率低等有效性问题以及免疫排斥等安全性问题。他山之石可以攻玉,类比于传统药物的药剂学,我们基于干细胞微组织,提出和实现了干细胞药剂学理念和应用,通过将干细胞装载在微支架生物材料胶囊中可构建注射型“3D干细胞微组织,作为辅助干细胞体内传输的高效递送系统。可注射3D干细胞微组织疗法,已在多种动物疾病模型中显著改善了游离干细胞治疗的上述挑战,实现了微创、定点、高效、安全的组织再生和疾病治疗。


首发于:干细胞者说

作者:清华大学杜亚楠教授